Redefinición de las enfermedades de las
vías aéreas que puede dar lugar a nuevas guías sobre el asma, con nuevos
medicamentos biológicos
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En la primera parte los autores exponen su propuesta para
cambiar la manera de pensar las enfermedades de las vías respiratorias,
proponiendo la identificación de los rasgos tratables, un nuevo
tratamiento de precisión opuesto al actual tratamiento universal o único
para todos los cuadros respiratorios rotulados como asma y una
actualización de nuevos fármacos biológicos. Ellos anticipan el comienzo
de una nueva era en enfermedades de las vías respiratorias: La era biológica.
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♦ Mejor tecnología
Un aspecto importante del manejo del asma es el uso adecuado de los
dispositivos para la administración de los medicamentos, y la adherencia
al tratamiento. En este contexto, el uso continuo y generalizado de
inhaladores con dosis medidas sin espaciadores es muy complaciente, pero
es muy fácil usarlos erróneamente, y son muy ineficaces aún cuando se
usan correctamente.
Los autores proponen que, más allá del uso de inhaladores de dosis
medidas con espaciadores para los muy jóvenes (<3 a="" activarse="" adjunta="" ancianos="" bajos="" caso="" con="" coordinaci="" corticosteroides="" cuando="" de="" debe="" dosis="" el="" elevadas="" en="" espaciador.="" financieras="" garantizar="" hacer="" individuos="" ingresos="" inhaladores="" las="" los="" medios="" menos="" modificados="" muchos="" n="" necesitan="" os="" p="" pa="" para="" personas="" por="" posiblemente="" prescritos="" probablemente="" problemas="" puedan="" que="" razones="" se="" ses="" solo="" tienen="" un="" universal="" uso="" y="">
Para hacer frente a la adherencia, los dispositivos necesitan
detectar no solo la activación sino también la inhalación y su
adecuación, con retroalimentación diaria para el paciente y el médico,
con alertas para cuando no se toma la medicación. Se necesita
investigación para comprender mejor las respuestas de los pacientes a
estos dispositivos y este tipo de monitoreo.
La comunidad clínica parece satisfecha con el uso de una tecnología
anticuada para administrar los medicamentos. Por consiguiente, la
tecnología de los inhaladores de dosis medida no progresó en 25 años.
Así, no es sorprendente el hecho de que efectivamente los medicamentos
disponibles no sean utilizados.
Aunque no se recomiendan ensayos terapéuticos individuales como base
para las decisiones terapéuticas prolongadas, tales ensayos son
inevitables en al menos algunos contextos (por ej., sibilancias en niños
<5 6="" a="" adecuaci="" adherencia="" all="" an="" ciego="" cnica="" con="" controlados="" de="" deben="" deber="" despu="" doble="" el="" electr="" embargo="" ensayo="" ensayos="" estos="" evaluando="" funcion="" hacerse="" incluyendo="" incorporar="" inhalaci="" inhalador="" la="" m-de-1="" m="" monitoreo="" n.="" n="" nico="" os="" p="" placebo="" prescripci="" pueden="" s="" semanas.="" ser="" si="" sin="" t="" un="" y="">
♦ Clínicas del asma del siglo XXI
Las personas jóvenes utilizan las redes sociales para comunicarse
varias veces al día; ¿por qué no usarlas en el cuidado de la salud?
Considerando el manejo del asma en un contexto más amplio, los
métodos para mejorar al paciente y la atención médica suelen
descuidarse. Los principios básicos, como el control periódico de la
técnica del inhalador y la implementación de un sistema de atención para
el autocontrol del asma guiado, siguen siendo un componente básico del
tratamiento del asma.
Uno de los conceptos importantes de los planes para el manejo del
asma es la necesidad de establecer día a día el tratamiento de la
afección de un modo unificado, y no centrarse únicamente en el manejo de
los ataques de asma o asumir que los ataques de asma son inevitables.
En la práctica, las consultas ambulatorias no han cambiado en más de
un siglo; una breve consulta cara a cara de alguien con un médico y un
conocimiento variable del paciente y la enfermedad, quien podría o no
tener acceso a las notas previas. El reto ahora es utilizar los avances
en la información tecnológica y la comunicación que se han
infrautilizado en el pasado, mejorar dichas asociaciones sobre la base
de la evidencia y rentabilidad.
Las personas jóvenes utilizan las redes sociales para comunicarse
varias veces al día; ¿por qué no usarlas en el cuidado de la salud?
Se puede usar la aplicación de un teléfono inteligente para saber
cuántos pasos ha dado una persona en un día, podrían usarse aplicaciones
para monitorear continuamente y en tiempo real la enfermedad de las
vías respiratorias, evitando la necesidad de que los pacientes lleguen a
percibir los síntomas. La evidencia indica que este enfoque de trabajo
funciona, e incluso en los países de ingresos bajos y medios donde
muchos individuos tienen teléfonos inteligentes que podrían utilizarse
para mejorar el acceso a la atención de la salud.
► Enfermedades sibilantes a través de las edades
⇒ ¿Dónde nos encontramos ahora?
La curvas de evolución de la función de las vías respiratorias en los
pacientes entre la primera y décima década de la vida y otros datos
destacan 3 etapas clave en las que el desarrollo puede afectar el riesgo
a largo plazo de la enfermedad de las vías respiratorias: el
nacimiento, la infancia y después de los 25 años.
- Primero debe confirmarse la función pulmonar normal al nacer
porque la función pulmonar anormal al nacer o en pacientes <5 a="" al="" br="" cada="" contin="" d="" de="" hasta="" la="" menos="" os="" tercera="" vida.="">
- Segundo, el crecimiento normal de la función pulmonar debe ser
confirmado durante la infancia hasta que alcance una meseta entre los 20
y los 25 años.
- Tercero, en los individuos >25 años, la función pulmonar
normal debe ser confirmada porque su disminución acelerada después de
esta edad conduce a una función pulmonar deficiente en la vida
posterior.
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Se han estudiado muchas cohortes de nacimiento y otras cohortes
superpuestas, en algunos casos con seguimiento de varias décadas. En la
primera infancia, “como comunidad clínica necesitamos pasar de responder
preguntas irrelevantes referidas a la edad a la que el asma puede ser
diagnosticada (que no es ni un diagnóstico simple ni una pregunta
inteligente) y en su lugar considerar los rasgos tratables de la
enfermedad de las vías respiratorias.” Los médicos todavía discuten
sobre lo que es la bronquiolitis, las sibilancias virales y el asma en
la primera infancia, sin definir claramente los términos, y no se
dispone de biomarcadores para diferenciarlos.
Se sabe que los virus son importantes desencadenantes de los ataques
de sibilancias, pero todos los virus se consideran iguales e igualmente
resistentes al tratamiento, sobre la base de una pequeña cantidad de
datos. La evidencia de que los niños con inflamación eosinofílica de las
vías aérea con obstrucción variable del flujo de aire entre los 5 y los
16 años tienen obstrucción al flujo aéreo al nacer o a edad temprana,
pero con excepción de la ocasionada por el humo del tabaco y la
contaminación (de una manera mediata), todavía es poco claro cómo se
previenen estas anomalías.
La sensibilización con aeroalergenos (en particular, la
sensibilización temprana múltiple) se asocia al mismo tiempo con la
aparición de síntomas, pérdida de la función pulmonar e hiperreactividad
persistente de las vías respiratorias, pero no se dispone de métodos de
prevención, a pesar de que la función de vía aérea evoluciona desde la
edad temprana (<5 5="" a="" cruciales.="" cual="" de="" hasta="" indica="" la="" lo="" los="" mitad="" os="" p="" primeros="" que="" son="" vida="">
Las infecciones virales tempranas como el rinovirus o las
enfermedades infecciosas respiratorias por virus sinciciales no se
pueden prevenir en la mayoría de los niños, y los enfoques para combatir
el virus sincicial produjeron resultados mixtos. Por otra parte, la
clínica está inundada con preguntas irrelevantes, tales como: ¿los niños
con enfermedad de células falciformes, displasia broncopulmonar y otras
causas de sibilancias tienen asma?
En cambio, es necesario tratar de establecer la naturaleza de la
enfermedad de las vías respiratorias teniendo en cuenta la limitación
del flujo aéreo, la inflamación eosinofílica de la vía aérea, la
infección y la hipersensibilidad del reflejo tusígeno.
El conocimiento de las trayectorias evolutivas del asma es escaso.
Los estudios sobre patrones de sibilancias y su relación con la edad
proporcionan poca información sobre el desarrollo de los cambios en los
mecanismos de las mismas. Por ejemplo, se asume que el asma en los niños
de 5 a 16 años va por los mismos caminos que el asma de los adultos,
sin embargo, algunas evidencias indican que en el asma grave, las
citocinas epiteliales innatas y las células linfoides innatas negativas
podrían ser más importantes en los niños que en adultos.
Por otra parte, los fenotipos clásicos del asma y sus complicaciones
(por ej., asma sensible a la aspirina, aspergilosis broncopulmonar
alérgica, asma ocupacional, asma tardía) permanecen entre los adultos,
con pocos intentos de comprender si estas condiciones tienen sus
orígenes tempranamente; a pesar de la evidencia de que las mujeres con
la denominada asma de comienzo tardío tenían realmente síntomas y
anomalías fisiológicas en sus primeros años de vida, el término
comienzo tardío prejuzga el problema y desalienta cualquier consideración del probable origen temprano.
El recuerdo de las principales enfermedades respiratorias de la
infancia (por ej., neumonía, tos ferina, sibilancias recurrentes o la
denominada bronquitis recurrente) es pobre, y estas enfermedades se van
olvidando o, por el contrario, siguen erróneamente presentes en los
adultos entrevistados.
En el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial, los datos han
mostrado que la misma mutación del gen (proteína tensioactiva C) en la
misma familia puede causar diferentes enfermedades
pulmonares─proteinosis pulmonar alveolar neonatal, fibrosis pulmonar de
comienzo en la edad adulta─presumiblemente asociadas a genes
modificadores y a exposiciones ambientales.
Los datos de animales indican que las exposiciones transitorias
durante las fases clave del desarrollo (por ej., hiperoxia neonatal)
podrían afectar las respuestas a los alergenos y virus en la vida
adulta. Así, algunos de los fenotipos adultos que no se observan en la
infancia podrían ser la manifestación de una condición que causa una
enfermedad de las vías respiratorias completamente diferente.
En el sistema respiratorio en desarrollo pueden necesitarse
adaptaciones complejas del comportamiento para adaptarse a las
cambiantes condiciones, desde el feto hasta la edad adulta
Estas
ventanas etarias podrían representar una
oportunidad importante para el tratamiento o las estrategias de
prevención primaria. Es improbable realizar un estudio prospectivo en
una cohorte de nacimiento que sea lo suficientemente grande como para
investigar estos fenotipos adultos relativamente poco comunes, e incluso
si tal estudio se hiciera, los resultados solo interesarían a las
generaciones futuras; por lo tanto, se necesita un enfoque diferente.
La evolución del cuadro clínico de la enfermedad se caracteriza por
muchos factores genéticos y factores de riesgo ambientales con efectos
pequeños y una gran variabilidad fenotípica, particularmente en la
primera infancia. Pero las relaciones causales entre estos factores no
están claras. Li y col. postularon que los pequeños riesgos podrían
agravarse en la vida adulta, dependiendo del número de alelos de riesgo
asociados, lo que da la probabilidad de ocurrencia y amplificación de la
gravedad del asma.
Por otra parte, los efectos de un riesgo podrían ampliarse por una
exposición en la vida adulta (por ej., exposición ocupacional) o se
vuelven relevantes durante el envejecimiento pulmonar (por ej.,
alteración del desarrollo entre el nacimiento y los 5 años de edad).
Sin embargo, el desarrollo del sistema respiratorio infantil es
complicado por los procesos de crecimiento y adaptación a los entornos
cambiantes, incluida la transición del ambiente intrauterino al
extrauterino. Las complejidades también ocurren en el adulto envejecido
debido a la senescencia.
A pesar de que algunos resultados podrían deberse a un efecto acumulativo, la
teoría de la complejidad
sugiere que estos mecanismos y las interacciones probablemente sean
mucho más complejas, no lineales, y siguen siendo no solo desconocidas
sino que tampoco son consideradas.
Las interacciones solo pueden ser la base de los principios generales
inherentes a los sistemas biológicos, tales como la degeneración. La
degeneración de los sistemas biológicos se refiere a la capacidad de las
vías para exhibir características funcionales similares o disímiles
dependiendo del contexto.
En el sistema respiratorio en desarrollo pueden necesitarse
adaptaciones complejas del comportamiento para adaptarse a las
cambiantes condiciones, desde el feto hasta la edad adulta. En vista de
tal efecto, el riesgo general de asma no siempre puede ser simplemente
el resultado de factores de riesgo de asma individual acumulados, y será
necesario un modelado matemático y mucho más sofisticado. Esta supuesta
multitud de pequeños efectos no letales podría haber contribuido a la
evolución de una mayor heterogeneidad de fenotipos que los considerados
antes, habida cuenta de la necesidad de que los seres humanos se adapten
a diversos entornos.
A pesar de la complejidad de los numerosos efectos pequeños y la gran
variabilidad en la aparición del asma, han surgido algunos temas. Los
patrones altamente descriptivos de las sibilancias durante la primera
infancia han sido sorprendentemente coherentes entre las cohortes de
nacimiento. Claramente, la complejidad de las trayectorias del asma no
se puede describir en términos simples, o solo por mediciones de sección
transversal.
Lo que no está claro es por qué el asma se desarrolla en algunos
contextos (y aparentemente podría no resolverse), y otros individuos
continúan sanos. Es probable que en esta enfermedad compleja estén
involucrados varios subsistemas, interactuando a la manera de una red.
Estos subsistemas o los compartimentos incluyen el crecimiento y
desarrollo de la estructura pulmonar, la inmunidad innata (infecciones
virales, surfactante mucociliar, receptores símil toll) ye inmunidad
adaptativa (IgE e IgG4, respuesta a infecciones), sensibilización
alérgica, función epitelial (barrera y secreción), respuesta al estrés
oxidativo, remodelación y mecanismo de reparación, función del músculo
liso, tasa metabólica y nutrición, interacción con el microbioma y
muchos otros.
En particular, todos estos subsistemas están influenciados por
reguladores genómicos y epigenómicos específicos, alterados por factores
ambientales que podrían ser específicos para ese compartimento. Los
cambios genómicos y epigenómicos no solo se han asociado con la atopia y
el asma sino también a factores relacionados con la función del músculo
liso de las vías respiratorias, la función pulmonar, la respuesta a los
glucocorticosteroides, los efectos de la exposición al tabaco prenatal,
la contaminación del aire, la sensibilización prenatal, el estrés y las
infecciones virales.
Según estas consideraciones, los futuros modelos de asma deben
considerar no solo la interacción genes ambiente del organismo sino
también los de cada compartimento, y el tipo de interacciones en red
entre los compartimentos.
♦ Desarrollo del sistema respiratorio en la salud y la enfermedad
La enfermedad debe ser siempre vista en el contexto del desarrollo y
la maduración. La importancia relativa de un polimorfismo específico
podría depender de la edad y variar con la regulación génética y
epigenética a distintas edades, e incluso puede ser inducida durante el
embarazo. La importancia relativa de las respuestas inmunes innatas y
adaptativas cambian sustancialmente en el primer año de vida en
respuesta a los antígenos ambientales y también en el contexto del asma.
Los cambios madurativos dominantes en cada compartimento o subsistema
corporal se producen en diferentes etapas. Por ejemplo, el tamaño de la
vía aérea y los volúmenes pulmonares aumentan hasta la adolescencia,
mientras que el desarrollo del sistema inmune, o la estabilización del
microbioma intestinal se completan a la edad de 5 años (hipótesis 1).
Por consiguiente, si el asma es considerada una respuesta en red a
muchos efectos débiles en estos subsistemas, su contribución relativa o
su susceptibilidad a los estímulos ambientales también posiblemente
cambien con la edad (hipótesis 2).
Los efectos de los factores de riesgo sobre los síntomas
respiratorios dependientes de la edad han sido comprobados en el
contexto de la exposición al humo del tabaco, estudios de inmigración y
exposición agrícola. La programación madurativa probablemente esté
determinada por interacciones entre los procesos intrínsecos (por ej.,
crecimiento) y factores extrínsecos.
El sistema se adapta a través de un proceso que involucra una
exposición, la respuesta a la exposición y la posterior adaptación del
sistema del huésped a la exposición (plasticidad). Si el subsistema
funciona en forma óptima en el nuevo contexto entonces la adaptación
funciona bien. En la mayoría de los individuos, estos procesos
madurativos resultan en una condición sana y adaptada.
Las consecuencias biológicas de los procesos adaptativos en las
enfermedades relacionadas con el asma todavía son poco conocidas. Un
modelo de 2014 sugirió que la interacción gen ambiental establece el
fenotipo del asma en la infancia. Así, la contribución relativa de un
compartimento podría llegar a ser dominante a una edad específica y
determinar el fenotipo.
Los autores postulan que la evolución del asma podría ser una
aberración de uno o más compartimentos interactuantes diferentes
(hipótesis 3). Los compartimentos involucrados en el fenotipo sibilante
transitorio podría incluir, entre otros, el tamaño de las vías
respiratorias y la respuesta innata a las infecciones virales. Por
contraste, las sibilancias persistentes podrían deberse a la
estabilización aberrante precoz de la respuesta a la enfermedad, lo que
impediría luego una maduración saludable. Los fenotipos intermitentes
pueden manifestarse como estados alterados de la estabilidad de la
respuesta a las exposiciones medioambientales o una enfermedad
persistentes no reconocida entre los ataques.
► ¿Hacia dónde queremos ir?
Es necesario evaluar los componentes clave del proceso de la
enfermedad con un enfoque multidimensional o incluso multinivel
(gen-molécula-célula-órgano), y la interacción entre ellos, con el fin
de cuantificar sus contribuciones relativas. También hay que desentrañar
cómo los genes y los factores ambientales afectan a los compartimentos
clave que conducen efectos acumulativos e incluso cruciales en el
contexto del desarrollo.
Este análisis de la red es bien conocido en los sistemas biológicos.
Así, necesita un cambio gradual en los estudios longitudinales,
resultados bien definidos que reflejen los compartimentos (función
pulmonar, inmunológico, inflamatorio, metabólico, genético,
epigenético). Por otra parte, la medicina sistemática no suele tener en
cuenta la idea del fenotipo clínico, y por lo tanto, los endotipos
relacionados pueden ser cambiados por el medio ambiente.
En un síndrome como el asma, en el cual los síntomas están
fuertemente determinados por la interacción con el medio ambiente, la
cuantificación y caracterización de las respuesta de los individuos a la
exposición (es decir, cada exposición a la cual un individuo está
sujeto desde la concepción hasta la muerte) es muy importante.
Claramente, aún si un nuevo estudio de cohorte de estas complejidades
comenzara hoy, pasarían muchos años hasta que la nueva información
estuviera al alcance de todos y es probable que en ese momento el foco
de interés de las investigaciones haya virado hacia nuevas áreas. Por lo
tanto, los estudios transversales y longitudinales deben utilizarse de
manera innovadora.
Por ejemplo, un marco biológico detallado de individuos con una
rápida disminución de la función pulmonar en la vida adulta se compara
con los mismos parámetros iniciales de la vida, para determinar si este
grupo puede ser detectado tempranamente, en un momento en que una
intervención podría evitar un deterioro posterior.
¿Las diferentes asociaciones podrían representar un proceso de doble
vía─fenotipos biológicos tempranos y características particulares
asociadas a fenotipos posteriores? Algunas cohortes no contaban con
estudios del microbioma inicial, pero pueden obtenerse muestras en la
edad media tardía y compararlas con las muestras de cohortes infantiles y
de adultos jóvenes, así como se explora en los modelos animales. Este
enfoque no es el enfoque científico ideal, sino que representa un
enfoque pragmático para comprender la complejidad biológica
longitudinal.
Para desarrollar estrategias preventivas es necesario investigar los
eventos tempranos de la vida que afectan la función pulmonar a largo
plazo. Es necesario identificar los factores que previenen o revierten
los cambios adversos; el requisito previo podría ser el desarrollo
normal de los pulmones. La ciencia básica podría ayudar mejorando los
modelos animales a largo plazo, haciendo observación en animales en
crecimiento y estudios que investiguen las interacciones entre una
multitud de pequeños desencadenantes aparte de los desencadenantes
individuales (por ej., exposición al ácaro del polvo hogareño).
Los epidemiólogos e investigadores de ciencias básicas necesitan
salir de su encierro para modificar estos modelos, los que requieren
utilizar el análisis del tipo red para evaluar los compartimentos y vías
clave, sus interacciones y sus contribuciones relativas al asma, y
establecer cómo estas interacciones resultan en efectos acumulativos e
incluso cruciales durante varias fases del desarrollo.
Si estas ideas son correctas, se requieren estudios epidemiológicos
más complejos. Sin embargo, se necesita una mayor compresión científica
antes que un nuevo estudio de cohortes de nacimiento pueda abordar la
complejidad de estas preguntas. El reto consiste en hallar la manera de
monitorear la función compartimental y las interacciones gen ambientales
que son aceptables en grandes estudios poblacionales y longitudinales.
El reto también es buscar cohortes existentes para obtener datos que den
información sobre estas complejidades.
La investigación debería cambiar el foco pulmonar, y considerar si
otros órganos (por ej., cardiovasculares, endocrinos, metabólicos o
neurológicos) podrían haber tenido anomalías del desarrollo. Las
pequeñas reducciones de la función pulmonar y el peso al nacer se
asocian con el aumento desproporcionado de las tasas de mortalidad: ¿son
éstos signos de advertencia para todo el cuerpo? Desde un punto de
vista clínico, la atención se centra en la focalización de la
manifestación inmediata de la enfermedad, la cual no responde 3
preguntas básicas:
• ¿Cuál fue la trayectoria evolutiva hasta el estado actual?
• ¿Cuáles son los componentes actuales de la enfermedad de la vía aérea?
• ¿Cuál será la trayectoria evolutiva de allí en adelante?
Solo este tipo de enfoque ofrece la oportunidad de modificar el tratamiento del asma más allá de los cuidados paliativos.
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► Más allá de los cuidados paliativos: hacia la prevención y la curación
⇒ ¿Dónde nos encontramos ahora?
La mayor necesidad no satisfecha en el asma generalmente es conseguir
una mayor eficacia terapéutica para los pacientes con asma crónica que
son refractarios a los tratamientos actualmente disponibles. A pesar de
que este requisito resuena comprensiblemente en los médicos tratantes y
sus pacientes, la aceptación general de esta necesidad como prioridad
número uno traducida en una proporción de investigación sobre el asma a
nivel comunitario, y en los desarrolladores de fármacos, prestadores de
atención médica y autoridades reguladoras, sirve para perpetuar lo
aceptado en los países desarrollados (y cada vez más en países en
desarrollo): las sibilancias intermitentes de la primera infancia
progresan inevitablemente al asma persistente en la adolescencia,
seguido de la dependencia farmacológica para toda la vida.
Desde la perspectiva de la salud pública, la mayor necesidad
insatisfecha de asma es radicalmente diferente: la ausencia de
tratamientos seguros y eficaces para la prevención primaria o secundaria
del asma que puede ser utilizada tan pronto como sea posible en el
proceso de la enfermedad.
Los grupos que desarrollaron las guías son parcialmente responsables
de la baja prioridad concedida a las estrategias de prevención primaria.
Debido a que las guías se centran en el asma establecida y no en las
causas subyacentes fundamentales, sus recomendaciones han establecido
una agenda para el control del asma y no parra su curación, sin intentar
idear estrategias de intervención tempranas para prevenir la progresión
a ese estado. La atención basada en el control de la enfermedad ha
informado mucho sobre la innovación en el asma.
El interés en la atención basada en el control está dirigido a los
nuevos y más potentes corticosteroides inhalados y agonistas ß
2
de acción prolongada, 1 vez/día, y que pueden ser caracterizados
simplemente como más de lo mismo. Los autores se preguntan: ¿Necesitamos
realmente más corticosteroides inhalados? ¿Debe el National Institute
for Clinical Excellence y otras instituciones prohibir la concesión de
licencias a cualquier nuevo corticosteroide o agonistas β₂ de acción
prolongada, a menos que sean más baratos y tan eficaces como los
fármacos ya disponibles?
Por otra parte, los corticosteroides inhalados cada vez más potentes
pueden ser dañinos. La mucosa de las vías respiratorias requiere
sofisticados mecanismos inmunológicos de defensa contra los agentes
patógenos y otros irritantes inhalados, y los corticosteroides inhalados
aumentan el riesgo de neumonía, tuberculosis e infección atípica por
mico bacterias.
Los nuevos corticosteroides inhalados han dado lugar a un aumento en
espiral de los costos del tratamiento del asma, los que parecen seguir
aumentando a pesar de la evidencia de su rendimiento decreciente. ¿Las
nuevas formulaciones de corticosteroides inhalados son realmente mejores
que la beclometasona?
Previamente, algunas personas han argumentado que la continuación de
esta tendencia es inevitable a menos que se produzca un realineamiento
sustancial en la política de la industria farmacéutica para desarrollar
fármacos que no sean siempre del mismo tipo de los ya existentes, con un
cambio paralelo en la política de licencias por parte de las
autoridades reguladoras, para el desarrollo de los fármacos que pueden
detener la progresión del asma aguda a crónica, cuando la enfermedad se
manifiesta en la niñez. Es necesario un debate que informe los riesgos
frente a los beneficios potenciales de este enfoque.
► ¿Hacia dónde queremos ir?
La clave es reconocer las diferencias entre las vías que inician el
asma y las que propagan la enfermedad. En la enfermedad temprana, no hay
inflamación celular y los corticosteroides inhalados son ineficaces.
Las vías iniciales del asma necesitan un conocimiento detallado para
permitir el desarrollo de intervenciones específicas en biomarcadores
detectados en grupos de alto riesgo de bebés y lactantes, con
biomarcadores validados para evaluar la respuesta.
Este problema no ha sido completamente ignorado por la comunidad de
investigadores del asma: como resultado del grupo relativamente pequeño
enfocado en la pediatría en las últimas dos décadas, los datos sobre el
desarrollo del asma desde la vida fetal hasta la adultez temprana se han
ido acumulando. Aunque muchas preguntas sobre las causas del asma
siguen siendo cuestionadas, estos estudios son más notables por la
amplia concordancia en muchos de sus hallazgos asociados con los
principales factores de riesgo operativos durante la primera infancia,
particularmente con el fenotipo del asma atópico más frecuentemente
hallado.
Se observó que los factores de riesgo hallados son las infecciones
del tracto respiratorio inferior y los patrones particulares de
sensibilización a los aeroalergenos que pueden actuar independientemente
en asociación con ciclos episódicos de inflamación de las vías
respiratorias, acompañados de sibilancias. La recurrencia de estos
eventos inflamatorios, en particular entre el nacimiento y los 5 años,
cuando las tasas de crecimiento del pulmón postnatal son más elevadas,
parece perturbar la maduración de las funciones respiratorias,
predisponiendo al desarrollo del asma persistente.
Por otra parte, estos mismos eventos sirven como principales
desencadenantes de las exacerbaciones una vez establecido el fenotipo
del asma atópico, potencialmente conduce a un círculo vicioso de
síntomas con función pulmonar persistentemente baja. El único
tratamiento disponible es la inmunoterapia con alergenos; considerando
que los beneficios de los corticosteroides se pierden en cuanto se
suspende el tratamiento, el beneficio de 3 ciclos anuales de
inmunoterapia con polen de hierba para la rinitis alérgica se ha
encontrado que continuará durante años después del cese.
Estos hallazgos proporcionan un marco para las pruebas sistemáticas
de una gama de opciones terapéuticas asociadas a la prevención primaria y
secundaria, basada en tener como efectivo selectivo a esos dos factores
de riesgo interrelacionados (menos infecciones de las vías
respiratorias y particulares patrones de sensibilización a los
aeroalergenos) que contribuyen considerablemente a la susceptibilidad
para los síntomas al comienzo de la vida.
En principio, la inflamación resultante de la activación local de las
vías antimicrobianas o atópicas es posiblemente un objetivo plausible
del tratamiento agudo dirigido a lactantes y niños pequeños con
recurrencia de síntomas; sin embargo, los corticosteroides inhalados
solos no son la estrategia para el tratamiento modificador de la
enfermedad temprana. Otros tratamientos podrían ser adaptados al
contexto con propósitos profilácticos en grupos de alto riesgo y
tratamiento prolongado.
Los autores consideran que no se deben desarrollar más medicamentos
genéricos: “el esfuerzo real debería centrarse en pasar del tratamiento
para el control de la enfermedad al tratamiento para la prevención o la
curación.”
► Atacando los ataques de asma
⇒ ¿Dónde nos encontramos ahora?
La EPOC y los ataques de asma son responsables hasta de un 10% de las hospitalizaciones médicas agudas
Es importante utilizar una terminología clara. Las definiciones
varían y algunos eventos, como los episodios de aumento de los síntomas o
la mayor limitación del flujo aéreo, se han identificado en algunos
estudios como exacerbaciones leves. Estos episodios tienden a responder a
los agonistas ß
2 de acción corta prescritos para el alivio
de los síntomas y son prevenidos por la prescripción de los agonistas β₂
de acción prolongada, mientras que los eventos que llevaron a la
prescripción de corticoides orales o la hospitalización responden menos,
sugiriendo diferencias importantes en la patogénesis.
La evidencia indica que los acontecimientos más graves (es decir, la
atención médica no programada o el uso no programado de
corticosteroides) se asocian con la pérdida de la capacidad de respuesta
broncodilatadora y la presencia de la inflamación de las vías aéreas.
Los eventos definidos de esta manera han demostrado ser una medida
confiable del resultado y son altamente sensibles al tratamiento
antiinflamatorio. Sin embargo, todavía se necesitan más biomarcadores
objetivo de diferentes patrones inflamatorios asociados al deterioro y
la recuperación, en lugar de enfoques anticuados y subjetivos.
Una consecuencia de no discriminar claramente entre la pérdida del
control de los síntomas y los ataques de asma genuinos ha sido que la
inadecuada palabra
exacerbación se utilice a
menudo para describir los ataques agudos de asma. Este término ha
fomentado la suposición de que estos ataques son ligeramente
inconvenientes y fácilmente reversibles, en lugar de ser considerados un
marcador de alto riesgo de futuros ataques e incluso de muerte. En el
contexto de muchas enfermedades de las vías respiratorias, esta
percepción es una caricatura.
La EPOC y los ataques de asma son responsables hasta de un 10% de las
hospitalizaciones médicas agudas. En el Reino Unido, los ataques
pulmonares y la EPOC tienen tasas de mortalidad y costos comparables a
los de los ataques cardíacos. El asma se asocia con una disminución más
rápida de la función pulmonar, como sucede en la fibrosis quística
pulmonar. En un análisis post hoc del estudio START en niños y adultos,
pero en especial no en adolescentes, en personas que experimentaron un
ataque de asma se observó una disminución acelerada de los valores a
espirométricos comparados con el placebo, lo que no sucedió con la
budesonida.
El efecto protector de la budesonida sugiere que esa disminución
acelerada de la función pulmonar podría ser prevenida. Si las
exacerbaciones se asociaron con una mala adherencia o con la gravedad
intrínseca de la enfermedad es irrelevante para la cuestión de si el
ataque pulmonar resulta un término útil. El término exacerbación no
describe un inconveniente temporal sino un signo de mal pronóstico, lo
que requiere una acción inmediata.
Un problema adicional con respecto a la disociación entre los
síntomas o la función desordenada de las vías respiratorias y el riesgo
de ataques de asma es que no se puede asumir que un paciente
asintomático con función pulmonar normal esté libre de riesgo. En este
nuevo entendimiento, dicen los autores, los algoritmos de monitoreo y
los objetivos terapéuticos del asma tendrán que cambiar.
A pesar de comprender los factores de riesgo de los ataques y
disponiendo de biomarcadores que proporcionan una mejor perspectiva de
los riesgos prevenibles que están disponibles a partir de la evaluación
basada en los síntomas y la fisiología, la estratificación del riesgo no
es parte de la práctica clínica habitual. Una reciente encuesta del
Reino Unido volvió a mostrar que los pacientes aparentemente de bajo
riesgo siguen muriendo de asma. Anteriormente se esbozaron nuevos
algoritmos de manejo aplicables en la atención no especializada, que
incluyen una clara evaluación y cuantificación del riesgo de ataques y
el beneficio probable del tratamiento.
Estas evaluaciones necesitan traspasar las vías respiratorias,
extrapulmonares, ambientales y del estilo de vida. Es necesario
establecer si este enfoque ayuda a los pacientes a comprometerse con el
tratamiento prolongado y a los prestadores de atención médica, a decidir
sobre el tratamiento disponible y asequible. La respuesta clínica a los
ataques agudos es estandarizada y basada en una evaluación
unidimensional de la gravedad, a pesar de la creciente evidencia de que
los episodios son tan heterogéneos como las vías respiratorias estables.
El ataque agudo proporciona una oportunidad para hacer una evaluación
global y exhaustiva de las circunstancias del ataque. ¿Estamos
aprovechando bien esta oportunidad? se preguntan los autores. Los
pacientes hospitalizados con un ataque agudo tienen mal pronóstico y con
frecuencia requieren un tratamiento adicional, en particular a corto
plazo. “¿Podría hacerse algo más para evitar que esto suceda?” Un paso
inicial podría ser terminar con la prescripción de una dosis de
corticosteroides orales a plazo fijo, sin seguimiento para evaluar la
respuesta.
Por otra parte, los protocolos de tratamiento deben exigir una
reevaluación de todos los aspectos de la atención para identificar lo
siguiente: ¿Qué es lo que salió mal y pudo haberse prevenido? ¿La
respuesta fue correcta en términos del plan de tratamiento? y ¿Se debe
alterar el plan terapéutico usando criterios válidos?
Existe un problema aún mayor en relación con los ataques de
sibilancias en los niños desde recién nacidos hasta los 5 años. Hay
pruebas contradictorias sobre si el tratamiento con corticosteroides o
antagonistas del receptor de leucotrieno reduce el riesgo de ataques o
son útiles en el tratamiento de los ataques. Es urgente contar con
terapias efectivas en este grupo etario.
⇒ ¿Hacia dónde queremos ir?
La mala respuesta a las exacerbaciones de la comunidad respiratoria
muestra un marcado contraste con la actitud de los cardiólogos,
altamente eficaz y una respuesta que cambia la vida después de un ataque
cardíaco.
Los neumonólogos deben emulan a los cardiólogos de la siguiente
manera: primero, un ataque pulmonar no es un inconveniente
temporario─puede asociarse con daño permanente y es un signo de mal
pronóstico (incluido el riesgo de muerte) a menos que se haga algo y los
pacientes y las familias necesitan saberlo. Segundo, un ataque pulmonar
debe dar lugar a una revisión completa de todos lo el problema,
incluyendo comorbilidades, manejo, adherencia, factores adversos
ambientales y problemas psicosociales. Tercero, los clínicos deben
aprovechar al máximo las oportunidades para prevenir estos episodios.
En muchos países se han identificado los períodos de alto riesgo de
ataques de asma, incluidos los períodos en los que los niños retornan la
escuela en el otoño, las tormentas eléctricas a principios del verano, y
los virus respiratorios invernales.
Los ataques durante estos períodos son con frecuencia provocados por
la inflamación, y por lo tanto podrían prevenirse fácilmente con
corticosteroides inhalados o fármacos biológicos. Los padres y los niños
deben ser conscientes de que el uso de sus inhaladores de prevención es
una parte importante de la preparación para el nuevo año escolar.
Cuarto, debe comunicarse a los pacientes y allegados el significado y
las consecuencias de un ataque de asma. La evaluación del riesgo de un
ataque de asma debe ser parte de la evaluación de rutina tanto de la
enfermedad de las vías respiratorias como lo es de la enfermedad
cardíaca.
Se supone que el desencadenante inevitable es la infección viral,
pero es común el aislamiento de bacterias (aunque la causa o la
consecuencia, no es fácil de determinar), y es necesario identificar los
subgrupos de pacientes que deben ser tratados con antibióticos sin
corticosteroides. Estudios en pacientes con EPOC y ataques pulmonares
muestran que aquellos que tienen una presentación similar pueden tener
patrones de inflamación de las vías respiratorias diferentes.
Cada vez hay más evidencia que indica que esta heterogeneidad puede
ser definida utilizando biomarcadores fácilmente accesibles, como los
eosinófilos en la sangre periférica, y que esta información permite
personalizar el tratamiento, resultando en un tratamiento más económico y
potencialmente con mejores resultados.
Es importante destacar que los patrones inflamatorios de los ataques
son repetibles en los pacientes adultos y pueden predecirse de los
hallazgos cuando están estables. El enfoque terapéutico durante la
enfermedad estable ya analizado podría aplicarse a los pacientes que se
presentan con un ataque agudo y a la planificación del mejor enfoque
para la prevención de una recurrencia.
Un interrogante interesante es si los medicamentos biológicos
específicos tienen un papel en el tratamiento y la prevención secundaria
de los ataques, al menos en los adultos. El bloqueante del receptor de
la IL-5, el benralizumab, tiene un efecto rápido y suprime por completo
el recuento de eosinófilos sanguíneos, indicando que podría ser útil
como alternativa de la prednisolona en los pacientes con exacerbaciones
eosinofílicas. Ya se ha probado que reduce la tasa de recaída en los
pacientes con un ataque. La administración de un fármaco anti
inflamatoria inyectable de de acción prolongada podría tener ventajas en
una situación en la que la adherencia al tratamiento no siempre está
asegurada.
Las estrategias de prevención necesitan pasar de la prevención
terciaria de los ataques a la prevención secundaria. Variables
sencillas, coleccionables, como los ataques previos o la atención en
salas de emergencia, el elevado consumo de agonistas β₂, un cociente de
prescripción de agonistas β₂ de acción corta/corticosteroides inhalados
elevado, un deficiente control de los síntomas, el deterioro de la
función pulmonar y los marcadores de inflamación eosinofílica de la vía
aérea elevados podrían formar parte de una estrategia de prevención y
ser incorporados a una rutina, por lo menos anual. Esta revisión podría
dar un puntaje de riesgo, y generar una recomendación individualizada
para reducir el riesgo. Este abordaje puede obtener los mismos
beneficios de los que actualmente disfruta la medicina cardiovascular.
► Tomar con seriedad una enfermedad grave
⇒ ¿Dónde nos encontramos ahora?
El hecho de que en el Reino Unido existe un 60% de muertes por asma
en pacientes con asma leve o moderada hace pensar se está utilizando una
definición errónea de asma grave. La definición convencional de asma
grave es la presencia de síntomas con mala función pulmonar o
exacerbaciones (utilizados indistintamente) a pesar de la prescripción
de dosis elevadas de antiinflamatorios y broncodilatadores. Este
subgrupo de pacientes (casi el 20% de los asmáticos) se considera de
difícil tratamiento o con
asma difícil.
En muchos pacientes, después de la evaluación sistemática, se
identifica un problema coexistente, ya sea solo (diagnóstico erróneo) o
junto con el asma leve o moderada, y cuando es tratado con eficacia, los
síntomas pueden ser controlados. Sin embargo, en la práctica se suele
hacer muy poco más allá de preguntar si están cumpliendo el tratamiento.
El gran problema es que los médicos evitan discutir la adhesión,
incluso en aquellos pacientes derivados a centros especializados en asma
grave. Una evaluación de la adherencia basada en un protocolo que esté
fácilmente disponible minimizaría el riesgo de comprometer a un paciente
a un tratamiento biológico prolongado caro, cuando su enfermedad es
controlable con tratamientos inhalados─por ej, modificación de los
dispositivos del suministro de medicamentos.
Algunos pacientes de este grupo más amplio de asma difícil tienen
asma grave, la cual no puede ser controlada con los tratamientos
disponibles y en quienes ya se han excluido los diagnósticos
alternativos. La definición actual de asma grave requiere un tratamiento
con dosis elevadas (dosis más elevadas de corticosteroides inhalados
más un segundo controlador utilizado el año anterior o el uso de
corticosteroides sistémicos ≥50% del año anterior) ya sea para mantener
el control del asma o porque no logra alcanzar el control. El asma grave
representa una gran necesidad médica insatisfecha y es tema de intenso
estudio de sus mecanismos y terapéutica, necesarios para ser
transferidos a la clínica.
La nueva terapéutica dirigida a un fenotipo particular de asma grave
(asma eosinofílica grave), se ha comenzado a usar en la clínica y
aumentará sustancialmente las opciones para el manejo de este grupo de
pacientes. La evaluación clínica precisa, con un enfoque en la
adherencia a los corticosteroides inhalados, es crucial para asegurar
que estas terapias se utilicen en los pacientes correctos. La llegada de
estas terapias permitirá enfocar la investigación en el campo de los s
mecanismos del asma grave no eosininofílica, que sigue siendo un tema
muy poco conocido. En última instancia, se requiere un enfoque y
tratamiento bien definidos.
⇒ ¿Hacia dónde queremos ir?
♦ Mejor definición del asma grave
El asma difícil no es un diagnóstico sino un término paraguas para
describir un problema clínico que requiere una cuidadosa evaluación
multidisciplinaria. La definición debe ser modificada para incluir un
componente de riesgo, centrándose no solo en el fenotipo de la vía aérea
sino también en las comorbilidades extrapulmonares y los factores
ambientales.
El primer reto y el más importante es establecer una definición que
incluya la evaluación del riesgo y refleje la realidad clínica. En 2014
se ha reconocido que para definir el asma grave se pueden utilizar
diferentes criterios y no se asume que estos criterios sean
patogénicamente similares. Los integrantes de la Comisión investigadora
proponen una nueva definición de asma grave, que desarrolla este
importante cambio conceptual y se enfoca más explícitamente en el riesgo
de ataques.
Es evidente que una definición por sí sola no alcanza; que esta nueva
definición debería lograr una respuesta detallada y enfocada que evalúa
todos los aspectos de la enfermedad de las vías respiratorias y el plan
terapéutico, más que suponer que un ataque de asma es un inconveniente
menor.
Otra necesidad clínica no satisfecha es hacer un plan de evaluación
detallado y acordado. Después de esta evaluación, con un buen
tratamiento básico, en algunos pacientes la enfermedad puede no dejar de
ser grave y el riesgo podría reducirse considerablemente. Sin embargo,
la mejoría a corto plazo podría ser seguida por la reincidencia a largo
plazo siendo esencial continuar investigando cuál es el mejor manejo.
♦ Abordaje de la mala adherencia al tratamiento.
El desafío de la no adherencia al tratamiento de mantenimiento existe
en todas las enfermedades crónicas y también es prevalente en el asma
difícil. En el campo de la neumología se ha tardado en adoptar
tecnologías para evaluar la adherencia. La receta electrónica es fácil
de obtener pero no siempre se hace; si no se recogen las recetas, el
paciente no está tomando sus medicamentos.
El siguiente paso, aplicado en algunos centros, es el uso de un
microchip para monitorear cuando el dispositivo (por ej, un inhalador)
está siendo activado. Sin embargo, esto no indica si el paciente está
inhalando correctamente el medicamento. Por lo tanto, existe la
necesidad de un dispositivo que detecte una inhalación adecuada, tenga
una alarma en tiempo real para el paciente si se omite una dosis y una
alarma en tiempo real para el médico si, por ejemplo, si se han omitido 3
dosis o si la adherencia acumulativa cae por debajo del 80% o, en el
caso de los agonistas β₂ de acción corta, se recibe más de un número
determinado de dosis en un determinado periodo de tiempo.
Las evaluaciones de la respuesta los corticosteroides basada en los
biomarcadores podría identificar a los pacientes que tienen que lograr
un buen control del asma con una mejor adherencia al tratamiento
estándar, sin pasar a algunos de los medicamentos nuevos y terapias
biológicas parenterales, más costosos. Las evaluaciones de este tipo
deben reemplazar el método del ensayo terapéutico que se usa en este
subgrupo de pacientes. El principal desafío en el futuro será garantizar
la aplicación generalizada de estrategias para identificar y tratar
efectivamente la no adherencia en este grupo de pacientes.
♦ Mejor comprensión del papel de las enfermedades comórbidas
En la población con asma grave es común hallar comorbilidades y las
guías recomiendan identificar y tratar estas condiciones. Sin embargo,
la evidencia de que el manejo de estas comorbilidades tiene un efecto
sobre el asma en esta población es escasa.
A pesar de la abundante literatura que discute la asociación entre el
reflujo gastroesofágico y el asma, la causalidad no ha quedado
establecida, y aunque es común en todos los grados de severidad del
asma, incluyendo el asma difícil, los efectos de la terapia de supresión
del ácido gástrico es decepcionante.
Estos resultados podrían deberse a que el reflujo no ácido todavía se
sigue produciendo o porque la presencia del reflujo gastroesofágico
tiene poco efecto sobre el asma pero desencadena la tos percibida como
asma, ya sea porque el asma causa reflujo, porque los agonistas β₂
aumentan el reflujo o porque el reflujo es un efecto secundario
inofensivo.
El
reflujo gastroesofágico puede tratarse
eficazmente con funduplicatura y se ha sugerido que en el asma es
eficaz. Sin embargo, nunca se hizo un estudio de funduplicatura
simulada, aunque este tipo de estudio ha sido útil para evaluar la
práctica quirúrgica en otras áreas de la enfermedad.
El vínculo preciso entre la
obesidad y el asma grave
aún no está claro pero se han sugerido interacciones, incluyendo
insensibilidad a los corticosteroides, fuerzas mecánicas involucradas en
la ventilación, influencias hormonales (como leptina y adiponectina) y
otras comorbilidades, como el reflujo gastroesofágico y la disfunción
metabólica.
Sin embargo, los beneficios del adelgazamiento y la cirugía
bariátrica, aunque alentadores, no están claros. Un desafío para el
futuro será diferenciar entre la asociación y la causa y los efecto para
todas las comorbilidades comúnmente reportadas en el asma grave, lo que
permitirá una mejor focalización de las intervenciones quirúrgicas
invasivas, incluyendo a este grupo de pacientes.
♦ Precisión de los medicamentos dirigidos a los biomarcadores en el asma grave
Se cree que existe una heterogeneidad considerable de la inflamación
de las vías respiratorias. Entre el 25% y el 50% de los pacientes tienen
una célula inflamatoria prototípica tipo 2 o una señal del gen de las
citocinas a pesar de la supuesta adherencia a las dosis elevadas de
corticosteroides.
En los pacientes con asma grave sin evidencia de inflamación tipo 2,
su dosis de corticosteroides probablemente haya sido aumentada de manera
inapropiada al tratar de controlar los síntomas persistentes que no
respondieron a los corticosteroides.
En vista de la evidencia de que la capacidad de respuesta a los
corticosteroides se limita a la enfermedad tipo 2, un reto clave para el
manejo del asma en el futuro es desarrollar pruebas objetivas y
algoritmos de manejo validados, no solo para iniciar el tratamiento con
corticosteroides sino también para poder determinar que el tratamiento
con corticosteroides adicional no conseguirá ninguna respuesta clínica.
El plan de tratamiento con corticosteroides guiado por el recuento de
de eosinófilos en el esputo ha mostrado beneficios reduciendo la
exacerbación en los adultos, pero repetir el análisis del esputo, sobre
todo en niños, es problemático en la atención clínica de rutina. Pasar
de tratar el asma aumentando
la dosis de corticosteroides sobre la base de los síntomas,
particularmente en pacientes con asma grave, será un componente
importante para el tratamiento de precisión del asma grave en el futuro y
facilitará la optimización de la dosis de corticosteroides. Este cambio
también permitirá el diagnóstico de asma grave sin aumentar la dosis de
corticosteroides más allá de la dosis que probablemente en muchos
pacientes no logre algún beneficio terapéutico.
Algunos pacientes con enfermedad grave tipo 2 tienen asma
eosinofílica refractaria, por lo que a pesar de la adherencia a las
dosis elevadas de corticosteroides inhalados tienen inflamación
persistente tipo 2inducida por citocinas y eosinofilia en las vías
respiratorias. Estos pacientes (casi el 3% de la población total con
asma) suelen requerir cursos regulares o frecuentes de corticosteroides
sistémicos, con el fin de mejorar el control de la enfermedad.
Estos pacientes desarrollan los efectos secundarios de los
corticosteroides. Durante la próxima década, el tratamiento de este
grupo de pacientes con asma grave se transformará con la llegada de
nuevos fármacos específicos dirigidos al eje de las citocinas tipo 2.
El omalizumab ha estado disponible para su uso clínico desde el 2000 y
los ensayos clínicos mostraron menor número de visitas de emergencia y
de hospitalizaciones no programadas en comparación con el placebo. Las
guías actuales aconsejan el uso del omalizumab como terapia
complementaria en pacientes con asma grave. Sin embargo, el hecho de que
la IgE sérica no sea un biomarcador útil de la respuesta al tratamiento
es problemático, y por lo tanto se utilizan medidas clínicas de la
gravedad del asma inespecíficas que permitan guiar las decisiones según
los riesgos y los beneficios de los medicamentos biológicos dirigidos a
los biomarcadores.
En la actualidad ya están disponibles las nuevas terapias biológicas
dirigidas a la IL-5 y se espera la aparición de otros fármacos
biológicos dirigidos a la enfermedad de tipo 2. El desarrollo de nuevas
as terapias generará muchas preguntas interesantes, incluyendo la
eficacia diferencial entre los anticuerpos monoclonales y los
anticuerpos dirigidos a la IL-5 (mepolizumab y reslizumab), el receptor α
de la IL-5 (benralizumab), IL-13 (lebrikizumab y tralokinumab) y el
receptor α de la IL-4 (dupilumab).
Otras estrategias que inhiben el eje inflamatorio tipo 2, incluyendo
los antagonistas del receptor 2 de la prostaglandina D2 activa por vía
oral (fevipiprant) y la linfopoyetina estromal antitímica también
estarán enfocados en la superposición de grupos de pacientes. La
identificación de cuáles son los pacientes que mejor responderán a
diferentes clases de fármacos podría requerir estudios de comparación
directa, probablemente de poco interés para la industria farmacéutica.
Muchas de estas nuevas terapias llegarán al mercado con un
diagnóstico complementario o un biomarcador predictivo de la respuesta
clínica. Las organizaciones de pacientes y prestadores de servicios de
salud deben presionar a la industria para asegurarse de que esto suceda.
La evidencia sugiere que diferentes biomarcadores identifican
diferentes aspectos de la inflamación mediada tipo 2. Tanto el recuento
elevado de eosinófilos sanguíneos como las concentraciones de FNOe se
asocian al riesgo de ataques de asma grave, pero el riesgo es mayor
cuando ambos están elevados. Se ha comprobado que los biomarcadores
tienen diferente capacidad para predecir la respuesta al tratamiento. El
FNOe y la periostina sérica son buenos biomarcadores de la respuesta a
los fármacos biológicos que inhiben la IL-13 en adultos con asma grave,
mientras que el recuento de eosinófilos en la sangre está más
relacionado con la respuesta a la anti IL-5.
Por otra parte, el tratamiento con anti IL-5 reduce el recuento de
eosinófilos pero no el FNOe, mientras que lo contrario ocurre con la
anti IL-13. Por lo tanto, los perfiles de los biomarcadores podrían ser
utilizados para identificar subgrupos de pacientes de la población de
tipo 2 con diferentes riesgos de ataque y con bloqueos de citocinas
particularmente diferentes.
La información prospectiva es importante y los Comisionados sugieren
que los fármacos biológicos deben prescribirse solo en centros
terciarios después de un protocolo para determinar la causa de la falta
de respuesta del paciente a la terapia estándar, y deben someterse a un
protocolo en un ensayo terapéutico controlado, con recolección de datos
biológicos de una manera estandarizada mediante la cual la información
recopilada se pone a disposición en una base de datos pública. Se
necesita más información sobre el tratamiento del asma infantil grave.
Todos los fármacos biológicos contra las citocinas de tipo 2 tienen más
efecto sobre el riesgo de futuros ataques que sobre los síntomas en
curso, y deterioro de la función pulmonar.
Los autores consideran, por primera vez en las enfermedades de las
vías respiratorias, decisiones terapéuticas deberán tomarse sobre la
base de las medidas de la vía patológica relevante. Se deberán
establecer objetivos terapéuticos a largo plazo y de no lograrlos, hacer
una reevaluación de la importancia de ese rasgo y considerar otros
rasgos tratables alternativos.
La
termoplastia bronquial libera energía de radiofrecuencia a
la vía aérea con el objetivo de disminuir la masa muscular lisa de la
vía aérea y la respuesta exagerada. Su utilidad en el manejo del asma
grave no ha quedado establecida ni hay datos que indiquen que la
respuesta está vinculada a anormalidades fisiopatológicas o rasgos. Se
cree que la termoplastia reduce la capacidad de respuesta de las vías
respiratorias a través de un efecto inhibidor directo sobre la
sensibilidad al músculo liso, pero faltan más estudios para concluir
acerca de su efecto beneficioso.
► Conclusiones y recomendaciones generales
Los Comisionados identificaron colectivamente 7 recomendaciones junto
con ideas para agruparlas y evaluar su efecto. Se especificaron
objetivos para los próximos 25 años.
| 1.
Modificar el uso de los términos paraguas para clasificar el asma de
modo que permita que las pautas terapéuticas de las guías sean más
precisas. ¿Qué asma tengo? |
Los Comisionados consideraron lo en qué debería convertirse el rótulo
asma.
Ellos recomiendan usar el término solo a modo descriptivo para un grupo
de síntomas (por ej., más similar a artritis que a la fibrosis
quística).
Para la descripción se requiere la presencia de falta de aire
patológica pero no es suficiente; también son necesarios cualquiera de
los 2 signos siguientes, sibilancias y tos anormal. Los autores no hacen
ninguna suposición sobre la fisiopatología. Por lo tanto, el rótulo
asma se convierte así en el principio y no en el final del proceso
terapéutico. La pregunta adecuada que se debe abordar sobre una base
individual es, ¿qué asma (o incluso qué enfermedad) tiene un paciente y
cómo debe tratarse?
La consecuencia lógica es que, en la medida de lo posible, cada
enfermedad de las vías respiratorias del paciente se separe en
componentes antes de planificar el tratamiento, centrándose en
particular en los rasgos tratables, que deben ser reevaluados
periódicamente para ajustar nuevamente el tratamiento. Este enfoque
general es igualmente aplicable a los pacientes con EPOC y elimina
totalmente la necesidad de considerar la superposición de categorías
como el síndrome de superposición de EPOC y asma.
Se identificaron rasgos mensurables, modificables y vinculados a la
morbilidad. Este es el comienzo del proceso y con el tiempo podrían
identificarse rasgos mejor definidos. También aconsejan un nuevo enfoque
para el tratamiento y seguimiento de los pacientes con enfermedad de la
vía aérea, adecuado para ser usado en atención primaria, donde los 2
rasgos dominantes son identificables y tratables (riesgo de ataques
asociados a la inflamación eosinofílica de las vías aéreas y a síntomas,
como resultado de la limitación del flujo aéreo), son evaluados y
tratados, resultando en un enfoque más individualizado y preciso.
Este enfoque de la medicina de precisión es complementado por la
amplia consideración de los rasgos tratables que abarcan trastornos
superpuestos, comorbilidades, estilo de vida y factores ambientales. La
sencillez del enfoque y el hecho de que podría ser utilizado en
diferentes sistemas de atención de la salud lo hace una alternativa
atractiva a las pautas actuales. Tiene el mérito adicional de
identificar las importantes lagunas que requieren más estudio.
Se recomienda que este enfoque se convierta en la base de las guías
revisadas y combinadas para las enfermedades de las vías respiratorias
en todos los casos menos los más sencillos. Los tratamientos dirigidos a
los biomarcadores y el monitoreo controlado, incluyendo la evaluación,
son componentes importantes, adecuando el enfoque para las evaluaciones
requeridas para las enfermedades más graves en la nueva era del
tratamiento biológico.
“Anticipamos que este nuevo enfoque conducirá a un tratamiento más
efectivo y económico, pero es necesario probarlo formalmente en los
entornos de atención médica adecuados. Los costos de la evaluación y el
tratamiento y las medidas de la eficacia terapéutica son por lo tanto
una medida lógica del resultado para evaluar la eficacia de este nuevo
enfoque y, ya que el uso de los corticosteroides inhalados
(particularmente en dosis elevadas) se verá afectado por el mismo, y
sugerimos que un objetivo posible sería reducir en un 30% la dosis
elevada de corticosteroides inhalados sin perder el control general de
los síntomas y un mejor control de los ataques.
| 2. Más allá del enfoque basado en el tratamiento para el control del asma |
Los autores sostienen que no se necesitan más esteroides genéricos y
agonistas ß2 de larga duración. Los recursos deben estar dirigidos a la
prevención y la curación del asma. Se requieren estudios de
modificadores de la enfermedad (por ej., inmunoterapia, uso precoz de
monoclonales), lo cual implica la identificación de biomarcadores de
riesgo en los niños, y una mejor comprensión de las vías de iniciación
de la enfermedad de las vías áureas.
“Queremos ofrecer a los pacientes una mayor esperanza: que su asma
crónica podría ser curada”. Al respecto, ya se han hecho algunos
progresos alentadores. Nuestra meta, dice, es por lo menos una
estrategia de prevención primaria para los niños de alto riesgo y una
intervención modificadora de la enfermedad para los niños y adultos
identificados.
| 3. Emergen de los nichos asociados a la edad y la ocupación |
La comunidad clínica necesita abandonar los grupos asociados a la
edad y la disciplina y ver a la enfermedad de las vías respiratorias en
el contexto de la trayectoria evolutiva, desde el nacimiento hasta la
vejez. Se debería pedir a los reguladores que cumplan con las
recomendaciones existentes para los planes de pruebas obligatorias para
los niños, como parte del proceso de obtención de la licencia para los
nuevos medicamentos para el asma. La exploración de los beneficios de
intervenir in utero el asma es posible, como ya ha sido demostrado.
Aún si todos los mecanismos manejables de una enfermedad compleja
fueran plenamente comprendidos, todavía sería difícil predecir el
funcionamiento general de la red de enfermedades complejas. Para las
investigaciones futuras, es importante el uso de principios y conceptos.
Es necesario un enfoque reduccionista para identificar los mecanismos
involucrados y los rasgos tratables, mientras que se necesita recurrir a
la biología de los sistemas para abordar la complejidad de la
interacción entre diferentes componentes y el envejecimiento. El
objetivo es que los enfoques reduccionistas y basados en sistemas sean
utilizados como estrategias complementarias, y que el método correcto
sea el utilizado para responder a la pregunta correcta.
| 4. Prueba antes del tratamiento |
El diagnóstico y el tratamiento de precisión no pueden implementarse
ni progresar si se pretende hacer prevención en los niños sin alejarse
de la cultura no-prueba que existe en la práctica clínica. Se necesitan
medidas objetivas de los componentes clave del asma, incluyendo la
medición de la función pulmonar en los niños pequeños, la medición de la
función inmunológica de las vías aéreas y las mediciones de la
eosinofilia (o neutrofilia) sistémica o de las vías aéreas.
Si cerca de la mitad de los pacientes que eventualmente desarrollan
EPOC en la edad adulta tardía ya tenía una función pulmonar anormal
antes de los 40 años o incluso a los 6 años, la detección de este grupo
de alto riesgo es muy importante. Es necesario insistir a los padres y
adolescentes que dejen de fumar, implementar programas de seguimiento de
la función pulmonar e iniciar un tratamiento precoz lo antes posible
para evitar o retrasar la progresión de la enfermedad.
Si el desarrollo pulmonar ha sido subóptimo, también otros órganos
podrían haber sufrido anomalías de desarrollo similares. Así, la
identificación precoz de la mala función pulmonar mediante la
espirometría en los adultos jóvenes podría tener consecuencias para la
salud pública que van mucho más allá de las enfermedades respiratorias.
La espirometría es barata y sencilla y existen varias oportunidades
en la vida adulta temprana para obtener valores basales ─ estudiantes
que ingresan a la universidad, jóvenes que solicitan la licencia para
conducir, personal militar joven que ingresa al ejército. La alineación
de pruebas en una campaña educativa bien enfocada y altamente eficaz
sobre los peligros de fumar podría tener un gran efecto. Se requieren
estudios prospectivos bien diseñados para explorar estas hipótesis. El
objetivo es poner en marcha un programa formal de cribado espirométrico.
| 5. Tolerancia cero para los ataques de asma |
Los autores aconsejan sustituir los términos inadecuados
exacerbación o
brote
por el de grupos de ataque y pautas, grupos de pacientes, mientras que
las revistas médicas deben ser alentados a implementar este cambio.
Esperamos que el cambio de nombre pueda cambiar las respuestas débiles a
estos eventos centinela a algo más cercano al enfoque de los
cardiólogos, altamente eficaz, y la respuesta a un ataque cardíaco que
cambia la vida.
El enfoque universal actual para el tratamiento y la prevención
secundaria de los ataques necesita ser revisado. ¿Puede un enfoque de
medicina de precisión ofrecer más que el enfoque existente? ¿Los
fármacos biológicos tienen un lugar en el tratamiento de los ataques
agudos de asma? “Impulsaremos la investigación en estas áreas
importantes en todo el espectro de enfermedades agudas sibilantes, ya
que el efecto sobre los sistemas de atención de la salud y los
resultados en los pacientes podría ser considerable.”
En términos de prevención, se anticipa que la medición de
biomarcadores ayudará a identificar a los pacientes en riesgo y tal vez a
decidir el compromiso con un tratamiento profiláctico. Valoramos el
desarrollo de un puntaje de riesgo, que podría incorporarse en una
revisión anual, y podría ayudar a pasar de la prevención secundaria a la
prevención primaria de los ataques.
Los Comisionados impulsarán el desarrollo y la validación de este
puntaje de riesgo. Se han considerado las dificultades asociadas a los
ataques graves (ya veces mortales) que ocurren en pacientes con síntomas
episódicos. Hasta cierto punto, estos episodios son estereotipados y
pueden ser predichos por eventos meteorológicos (tormentas eléctricas
de verano, frío extremo) y sociales (volver a la escuela, aumento de la
exposición a los aeroalergenos en interiores, exposición al
sensibilizador ocupacional).
“Vamos a presionar a las organizaciones de pacientes pidiéndoles que
hagan más para identificar y anunciar los períodos de alto riesgo y
proporcionar el asesoramiento eficaz del paciente, tal vez con la ayuda
de los medios de comunicación y las redes sociales". Será necesario
considerar el reemplazo de los agonistas β₂ de acción corta a demanda
por inhaladores que combinan corticosteroides y agonistas β₂ de acción
rápida como terapia de alivio en pacientes con síntomas episódicos,
dependiendo de los resultados de ensayos controlados aleatorizados.
Este régimen tiene el potencial para tener un efecto considerable en
la aparición de ataques graves inesperados. En general, los autores
consideran que en esta área puede haber un progreso importante pues es
una meta realista para reducir la frecuencia de los ataques, las
hospitalizaciones con ataques agudos de asma y la mortalidad en un 50%.
| 6. Aprovechar al máximo las nuevas oportunidades de tratamiento en la enfermedad grave |
“Tenemos una gran oportunidad para mejorar los resultados del asma.”
El enfoque de rasgos tratables es particularmente aplicable y es
probable que tenga un efecto importante ya que la heterogeneidad de los
aspectos clínicos y biológicos es más obvia en la enfermedad grave de
las vías respiratorias.”
“
La era de los tratamientos biológicos comenzará aproximadamente al mismo tiempo que la publicación de esta Comisión.”
Hay que tener la seguridad de que estos fármacos se utilizan
eficazmente en individuos cuidadosamente caracterizados. Antes de
introducir las nuevas terapias se deben dominar los aspectos básicos del
tratamiento.
La adherencia al tratamiento es un aspecto particularmente importante
y se presionará para que se desarrollen pruebas que puedan identificar
la mala adherencia y que los enfoques terapéuticos sean capaces de
mejorarla.
Por suerte, para los niños de 5 a 16 años y los adultos, y
potencialmente para los <5 a="" basada="" biol="" biomarcadores="" capacidad="" categor="" cual="" de="" decisiones="" del="" dependen="" dispone="" en="" enfermedad="" evaluaci="" funci="" gicos.="" la="" las="" los="" n="" necesario="" ntomas="" os="" p="" pasar="" presencia="" pulmonar="" rasgos="" relevantes.="" respuesta="" s="" se="" sencillos="" ser="" tradicional="" tratamiento="" tratamientos="" una="" y="">
Es necesario avanzar en el establecimiento de cuál fármaco biológico
es apropiado para cada paciente, por los datos de los ensayos clínicos
fases 2 y 3 y la recolección cuidadosa los datos de los pacientes con el
fin de identificar los subgrupos respondedores.
Los datos de las pruebas deben estar disponibles para el análisis
individual de los datos de los pacientes. Esta es otra área en la que se
posible un gran progreso. Un objetivo realista e importante de la
perspectiva de los pacientes es reducir la exposición regular o a
demanda a los corticosteroides orales en un 50%.
| 7. Mejores investigaciones |
Los Comisionados trabajarán en colaboración con la industria
farmacéutica para garantizar que los ensayos clínicos futuros no solo
establezcan la eficacia y la seguridad de los fármacos sino también
identificar los subgrupos definibles que obtengan un beneficio
particular del tratamiento. El futuro proporcionará tratamientos a
pulmones que lo justifiquen más que más tratamiento para más pulmones.
Las poblaciones de los ensayos deben seleccionarse según presenten las
características que se quiere modificar en lugar de poner rótulos
diagnósticos arbitrarios, y es necesario alinear los resultados
primarios relevantes para el paciente con aquellos asociados a las
características.
Las poblaciones de los futuros ensayos deben ser suficientemente
amplias para asegurar que las covariables potenciales sean completamente
evaluadas en lugar de suponer que son importantes y excluirlas en la
etapa de reclutamiento. Este nuevo enfoque informará más que oscurecerá
la identificación de nuevos rasgos tratables. Terminaremos con el
proceso irracional de la prueba con broncodilatadores en pacientes
seleccionados, según la presencia o ausencia de una respuesta
broncodilatadora en la línea de base y evaluaremos los fármacos
dirigidos a la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias en
pacientes sin esta característica.
Se sospecha que estos cambios serán fácilmente comprendidos y
aceptados por las autoridades reguladoras como la Food and Drug
Administration, porque su principal preocupación es que los ensayos se
realicen en poblaciones bien definidas. Actualmente, esto describe las
poblaciones con las características diagnósticas de la condición (es
decir, asma o EPOC) según las guías pertinentes. Cuando las guías
cambien las pautas, entonces lo harán las autoridades. Sin embargo, hay
que asegurarse de que las autoridades estén permeables a cualquier
cambio propuesto. El objetivo es que los ensayos clínicos del futuro se
enfoquen en rasgos bien definidos en lugar de rótulos arbitrarios de
enfermedades.
En epidemiología, se debe dejar de asumir que el asma e es la misma
enfermedad n todo el mundo y, al igual que insisten en probar a los
pacientes antes de que sean tratados, los autores insisten en hacer
pruebas antes de la investigación─es decir, ¿qué enfermedad de las vías
respiratorias está siendo estudiada? “Nuestro objetivo es sustituir los
estudios de observación por los de intervención, definir los componentes
que nos interesan y hacer mediciones mucho más precisas, adoptando
diseños de investigación adaptativa innovadores cuando sea necesario.”
Los modelos animales deben ser más aplicables a los seres humanos,
incluidas las exposiciones al embarazo, y alergenos, en lugar de solo
factores únicos. A pesar del costo de los grandes modelos animales,
estos estudios representan una etapa importante entre ratones y seres
humanos. Utilizando una gama de modelos animales se tendrá una mejor
perspectiva para investigar la compleja interacción entre las diferentes
alteraciones inflamatorias, estableciendo por qué se perpetúan las vías
inflamatorias aberrantes de las vías aéreas e identificando las
estrategias preventivas.
Aunque se han realizado progresos considerables y que la biología
molecular viene aplicando desde que se comenzaron a usar marcadores
celulares como guía terapéutica para las enfermedades de las vías
respiratorias, muy poco es lo que ha cambiado.
¿Cuál es el progreso que ha experimentado el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias en 25 años?
Los Comisionados esperan que el objetivo de un análisis de las
enfermedades de las vías respiratorias conducido por biomarcadores en
todas las edades sustituya el uso de términos paraguas simplistas; que
los tratamientos serán específicos según la vía y que serán monitoreados
por biomarcadores de riesgo objetivos y la inminente pérdida de
control; que la adhesión y la necesidad del cambio de tratamiento será
promovida utilizando datos en tiempo real transmitidos a pacientes y
médicos, con consultas mediante métodos de comunicación modernos; y las
personas con alto riesgo en las generaciones futuras (definidos por los
biomarcadores moleculares y ómicos) estarán dirigidas a las estrategias
preventivas para preservar el la función pulmonar y la salud durante
toda la vida, lo cual será el objetivo principal de la investigación
terapéutica.
“Queremos que este enfoque sea incorporado a la investigación, por la
cual la diversidad geográfica de las enfermedades de las vías
respiratorias se aprecia y no se ignora; la sofisticación de los
estudios científicos será igualada por una evaluación clínica adecuada
de la enfermedad; y los modelos animales reflejarán verdaderamente la
enfermedad. Esta Comisión representa una oportunidad para iniciar una
década o más de progreso acelerado, brindando mejores resultados y un
nuevo enfoque terapéutico.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti
¿Una nueva era en el manejo del asma? (1º parte)
