Las cartas del cáncer no están echadas
Un provocativo estudio ha generado titulares en los que se afirma que dos terceras partes de los tumores se deben a la “mala suerte”. El mensaje tiene un riesgo: que se subestime el valor de la prevención. Instituciones y científicos de medio mundo publican ahora seis cartas criticando el trabajo. Los autores se defienden.
El que posiblemente será el artículo científico más polémico de 2015 se publicó nada más empezar el año, con la última campanada. Apareció en la más que reconocida revista Science, y se interpretó como que dos terceras partes de los tumores se debían exclusivamente al azar, o a la estricta y ciega "mala suerte", expresión que los autores no dudaban en emplear.
Sus conclusiones y la oleada de titulares generados han dado lugar a un sinfín de críticas e interpretaciones, incluidas las de la Agencia Internacional de Investigación contra el Cáncer (IARC), molesta con el mensaje. Un mensaje que podría llevar a pensar que poco se puede hacer por independizarse de la mala fortuna.
Hace décadas que la ciencia se pregunta por qué unos tumores son mucho más frecuentes que otros
Tal ha sido la reacción, que la propia revista Science acaba de publicar seis cartas con comentarios de numerosos científicos e instituciones, ante las cuales los autores no han dudado en defenderse.
El origen del caso: un misterio no resuelto
Al parecer, la idea del estudio tuvo lugar en una reunión de trabajo en el Hospital Johns Hopkins (Baltimore, EE UU), donde retomaron la pregunta que mucha gente se hace desde hace décadas: ¿por qué unos tumores son mucho más frecuentes que otros? Es lógico que haya muchos casos de cáncer de pulmón: el tabaco es un carcinógeno potente y los pulmones son los órganos que más lo sufren; pero no es igual de comprensible que haya tantos cánceres de colon y tan pocos del intestino delgado. Si un tóxico ambiental los provocara, estaría en contacto con los dos y no podría explicarse que un tipo fuera 25 veces más frecuente que el otro.
El bioinformático y estadístico Cristian Tomasetti y el oncólogo Bert Vogelstein, famoso por haber descrito hace años la secuencia temporal del cáncer de colon, recuperaron una vieja idea sin demostrar: que el riesgo de cáncer depende del número de veces que las células se dividen.
Cada vez que una célula se divide tiene que duplicar su material genético. Para ello, hace una copia idéntica del que ya posee, mediante un mecanismo de precisión brutal: copia tres mil millones de letras cada vez que se va a dividir, y solo comete un error cada diez mil millones de caracteres. A pesar de tal esmero, es inevitable que los cambios se acumulen. Cuantas más divisiones haya, mayor será la probabilidad de que puedan dar lugar a un tumor. Pura matemática. Y en eso se basaron.
El método: así se hizo el estudio de la polémica
Los autores recogieron dos tipos de datos: uno, la probabilidad de desarrollar un tipo de tumor a lo largo de la vida según las estadísticas de EE UU; y el otro, el número de divisiones de las células madre de cada tejido. Las células madre pueden dividirse sin fecha de caducidad, y las últimas teorías apuntan a que son el origen de gran parte de los tumores. Esta hipótesis no se ha confirmado y, a pesar de ello, la asumieron.
En este esquema de Tomasetti se clasifican los tumores en los debidos a la mala suerte (izquierda) y los debidos a la mala suerte, más factores ambientales y hereditarios (derecha). / Science
Después, enfrentaron los datos, suponiendo que a mayor número de divisiones, más probable es desarrollar un cáncer. Y así sucedía, en general. El de colon es más frecuente que el de intestino delgado porque sus células madre se dividen a mayor velocidad.
De ese análisis concluyeron que el 65% de las diferencias que presentan los tejidos en la aparición de tumores se deben simplemente a los fallos acumulados por la división de las células. Contra ellos, poco se puede hacer. Ahí introdujeron la aleatoriedad: que esos fallos tengan lugar en regiones importantes es una cuestión de azar, de mala suerte.
A continuación, clasificaron los 31 tipos de tumores estudiados. Aquellos que seguían fielmente la relación parecían depender estrictamente del azar, y los que se desviaban de esa línea seguramente dependían también de algún tóxico ambiental que aumentaba la frecuencia esperada. Entre ellos se situaban los tumores de pulmón provocados por el tabaco, o los de colon por una dieta indebida.
Críticas, debilidades y fortalezas
“El trabajo formaliza una hipótesis muy plausible, pero si tenemos en cuenta el diseño, las cifras que dan son muy cuestionables”, asegura Esteve Fernández, jefe de la Unidad de Control del Tabaquismo en el Instituto Catalán de Oncología, que emitió una nota aclaratoria. De opinión parecida es Enrique Vidal, bioinformático en el Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Idibell, en Barcelona, para quien “la evidencia no parece suficiente como para establecer las conclusiones que proponen, y menos aún las interpretaciones posteriores”.
El trabajo de Tomasetti y Vogelstein contiene lagunas. Lo primero que cabe decir es que se trata de un estudio de los llamados ecológicos, aquellos que en una clasificación de fiabilidad ocuparían la última posición: sirven para formular hipótesis, pero no para confirmarlas. Dicho esto, ahora vamos a los (cruciales) detalles.
- Las conclusiones no son aplicables a la realidad
El trabajo cifra en un 65% la importancia del azar para explicar la diferente aparición de tumores en unos tejidos u otros. Pero esto no significa, ni mucho menos, que dos terceras partes de los tumores en la vida real se deban al azar. En el estudio “a cada tipo de tumor se le da el mismo peso”, certifican tanto Fernández como Vidal.
En el estudio faltan tumores muy frecuentes como los de próstata, mama, estómago o cuello de útero
La realidad es diferente: algunos de los tumores más dependientes del entorno, como los de pulmón o colon, son miles de veces más frecuentes que otros más independientes, como algunos de los huesos. Si se tuviera en cuenta ese aspecto, el porcentaje debido al azar se reduciría. Solo el tabaco aumenta unas veinte veces el riesgo de cáncer de pulmón, que es el que más muertes provoca en el mundo.
- El procedimiento es cuestionable
Está basado en estimaciones sobre la división de las células, y la naturaleza de los cálculos hace que sean imprecisos, explican los críticos en Science. Y, como prueba, dos conclusiones dudosas: se considera que el cáncer de esófago y el melanoma son independientes del entorno. Si bien hay sospechas fundadas de que numerosos factores ambientales influyen en el primero, estas son definitivas en el caso del segundo, donde la exposición solar es un factor de riesgo de primera magnitud.
- No se incluyen algunos de los tumores más frecuentes
Los tipos de tumores incluidos en el estudio solo suman el 34% de todos los casos que se dan en EE UU. Faltan algunos muy frecuentes como los de próstata, mama, estómago o cuello de útero, estos tres últimos con claras influencias ambientales. “Especialmente el de mama se ha vinculado a una dieta rica en grasas, al alcohol, al sedentarismo y a la toma de anticonceptivos hormonales”, comenta Fernández. Todos ellos son factores claramente modificables.
- Es posible que exista un misterioso factor X
Dos investigadores publicaron en el periódico británico The Guardian un artículo muy crítico con el trabajo y con los medios que lo recogieron. Entre sus denuncias estaba el hecho de que el estudio es incapaz de identificar cualquier factor que actúe de forma constante en todos los tejidos, ‘el misterioso factor X’.
Por ejemplo, en el caso de que un tóxico aumentara la probabilidad de cáncer en todos los órganos, el estudio no lo apreciaría, porque solo es capaz de detectar aquello que es diferente entre unos tejidos y otros. Es difícil que exista un tóxico así, pero podría haber características genéticas que protejan o que aumenten uniformemente el riesgo de cáncer. Por ejemplo, aquellas que afecten al sistema inmunitario de vigilancia o a la maquinaria celular de reparación de errores.
“Esto se viene buscando desde hace muchos años, aunque todavía con escaso éxito”, asegura Fernández, quien añade que “este estudio no debería desalentar nuevas investigaciones”. Para Fernández, además, “el concepto de suerte no es apropiado. La naturaleza es la que es, y sus consecuencias dependen del entorno”.
- Las muertes por cáncer sí se pueden prevenirCélulas de cáncer de mama, un tumor muy frecuente que no se incluye en el estudio. / Wellcome Images
En palabras de Christopher Wild, director de la IARC, “aunque pueda haber un elemento de azar, concluir que la mala suerte es la mayor causa de cáncer sería engañoso y podría disminuir los esfuerzos que se hacen para identificar sus causas y prevenirlas”.
También señala que los datos del estudio son solo de pacientes en EE UU y, según ellos, el cáncer de esófago no tendría ningún factor de riesgo importante aparte del propio azar –algo ya de por sí muy discutible–, pero eso no parece ser cierto si miramos los números de África: este tumor es muy común en el este del continente, pero tremendamente raro en el oeste. Es decir, algo está sucediendo a la derecha del mapa que aumenta el riesgo. Y eso debe investigarse.
Sobre este punto inciden también los autores de las seis cartas de Science. En las poblaciones emigrantes, la mayoría de los tumores cambian de frecuencia a medida que se habitúan a la nueva zona de residencia. Eso le concede un gran papel al ambiente y hace necesario incluir datos de otros países.
La propia IARC sostiene que, aparte del 5% al 10% de tumores que se consideran heredables, una tercera parte podrían evitarse eliminando los riesgos que ya se conocen, especialmente el tabaco y la obesidad. Solo eso nos libraría hasta de la mitad de las muertes por cáncer.
Decir que la mala suerte es la mayor causa de cáncer es engañoso y puede hacer que se desdeñe la prevención
- En el fondo es una cuestión de suerte, ¿pero nada más?
Eso no se puede negar. Aunque conociéramos todos los factores de riesgo y, como inmersos en una burbuja utópica, los evitáramos por completo, seguiría habiendo cáncer. Las células se dividen y eso no se puede impedir. Es justo lo que afirma el artículo: que una parte importante de los tumores se deben simplemente a ese proceso de división.
Lo dice Joan Massagué: “Mientras haya vida, habrá cáncer, es un precio que pagamos por estar vivos”.
Incluso la suerte parece jugar un papel en aquellos que más se exponen al riesgo. No todos los fumadores desarrollan un tumor de pulmón, y no parece haber una fuerza genética de tal potencia que sea capaz de inmunizar por completo a los afortunados.
Pero piense en una Primitiva macabra, en la que acertar los seis números implicara un cáncer. Ahora, le dejan ver dos de los números ‘ganadores’ de tan desafortunado premio. Solo son dos; los otros cuatro seguirán en manos del azar. Aun así, ¿los marcaría?
Los autores de la "mala suerte" se defienden
A las dos semanas de su publicación, Science redactó una nota en la que se reflexionaba sobre cómo habían difundido el trabajo y el papel de la prensa. Esta semana, además de seis cartas críticas de científicos, la revista publica una respuesta de los propios autores, que agradecen el debate generado.
Aunque no contestan a algunas de las críticas y reconocen otras como ciertas, defienden con fiereza su trabajo.
Primero, porque sus datos sirven para la población de EE UU, en la que se basó el estudio. Además porque, en su opinión, aunque se incluyeran más tipos de tumores las cifras no variarían en exceso. También consideran robusto su método de cálculo y recuerdan que sus cifras sobre el porcentaje de tumores que se pueden prevenir no está lejos de las que sostienen la mayoría de organizaciones contra el cáncer.
Por último, defienden la expresión “mala suerte”, por una razón psicológica: “Nuestro trabajo tiene un mensaje diferente al de las críticas que está recibiendo, por ejemplo, para los padres de niños con cáncer que pueden sentirse culpables por no haber evitado un cierto estilo de vida o entorno, y que por tanto creen que pueden haber causado la enfermedad”. Y añaden: “Somos conscientes de la culpa injustificada que sienten muchos pacientes y sus familias hacia tumores que estaban más allá de su control”.
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Jesús Méndez
Médico, escritor, divulgador e investigador de la epigenética y biología del cáncer en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge. Colabora con Sinc escribiendo sobre lo que sabe (más o menos).
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