Estrés, inflamación y homeostasis

La relación entre homeostasis, respuesta de estrés e inflamación es compleja e incluye mecanismos celulares y extracelulares que son puestos en marcha por desviaciones extremas de las variables reguladas o por la intervención de un agente exterior1

Autor: Chovatiya R, Medzhitov R Molecular Cell 54(2):281-288, Abr 2014

Introducción y objetivos

La inflamación ha sido considerada tradicionalmente como una respuesta defensiva inducida por una infección o por una lesión tisular. La inflamación, sin embargo, también puede ser desencadenada por el estrés tisular y por la pérdida de la homeostasis. La inflamación puede ser vista como un extremo del espectro de respuestas que van desde la pérdida de la homeostasis, la respuesta de estrés y la respuesta inflamatoria auténtica.
El concepto de homeostasis describe una propiedad fundamental de los sistemas biológicos, que es la de preservar su estabilidad, manteniendo la regulación de variables clave dentro de un rango aceptable. La homeostasis opera por igual en todo el organismo (homeostasis sistémica), en los tejidos específicos (homeostasis tisular) y en las células individuales (homeostasis celular). Las variables sistémicas reguladas por los mecanismos homeostásicos incluyen la presión arterial, la volemia, la osmolaridad, el pH, la PO2, la PCO2, la temperatura corporal y las concentraciones plasmáticas de sodio, de calcio, de magnesio, de fósforo y de glucosa.
Las variables que determinan la homeostasis tisular no están tan bien definidas, pero abarcan el número de células, la composición celular de cada tejido, la arquitectura tisular, la integridad de los componentes estructurales y las concentraciones de nutrientes. La homeostasis celular, por su parte, mantiene la regulación de una cantidad de variables, que incluyen el volumen celular, la osmolaridad, el pH, el potencial de membrana y las concentraciones de electrolitos, de proteínas, de nutrientes, de colesterol, de oxígeno y de especies reactivas del oxígeno (ROS).

Cuando las variables reguladas sufren alteraciones más allá de sus rangos dinámicos, el sistema pone en marcha una respuesta de estrés para intentar restaurar la homeostasis

En todos los casos, estas variables son mantenidas dentro de un rango dinámico de variaciones por sistemas complejos de vigilancia permanente, como los sistemas endocrinos, el sistema nervioso autónomo, la configuración espacial de ciertas proteínas y la acción de neuronas especializadas. Los sistemas de detección de las variables sistémicas y de las variables celulares son mejor conocidos que los de las variables tisulares. Los sensores conocidos de la homeostasis tisular se especializan en detectar infecciones y daños tisulares, e incluyen células inmunitarias residentes (macrófagos, mastocitos) y neuronas somatosensitivas.
Cuando las variables reguladas sufren alteraciones más allá de sus rangos dinámicos, el sistema pone en marcha una respuesta de estrés para intentar restaurar la homeostasis. La respuesta inflamatoria representa el extremo del intento del sistema por restaurar la homeostasis y puede ser desencadenada por desviaciones extremas de las variables o por ruptura directa de la homeostasis.
El objetivo de esta revisión es analizar las diferencias cualitativas y los resultados funcionales de las diversas respuestas inflamatorias, bajo la perspectiva de su relación con la homeostasis y con la respuesta de estrés.

Homeostasis, estrés e inflamación

Si bien se reconoce que tanto la respuesta de estrés como la respuesta inflamatoria son reacciones de protección para defender la homeostasis, la relación entre ambas no está totalmente aclarada. Pueden ser vistas como componentes diferentes, eventualmente superpuestos, en los distintos estados del sistema (homeostasis, estrés, inflamación).
Cuando la capacidad homeostática es insuficiente para mantener el rango dinámico de las variables, se pone en marcha la respuesta de estrés. Si esta es insuficiente para restaurar la homeostasis, comienza a actuar la respuesta inflamatoria. Ambas respuestas tienen como objetivo la erradicación de la fuente de perturbación, la adaptación al factor estresante y, finalmente, la restauración de la homeostasis del sistema.
La respuesta de estrés y la respuesta inflamatoria pueden distinguirse por las situaciones que las inducen. Existen 2 tipos principales de estímulos:

La desviación extrema en los valores normales de alguna de las variables reguladas (o de más de una).   Un factor que causa desviación de las variables reguladas, pero que no es en sí mismo una de ellas (infecciones, alérgenos, toxinas, xenobióticos).

Para esta revisión, los autores se refieren al primer contexto como respuesta de estrés (por ej., hipoxia o golpe de calor), y al segundo, como respuesta de defensa (patógenos, toxinas, daño tisular).
Existen sensores específicos para la detección de los distintos factores inductores. En otros casos, los factores inductores no pueden ser detectados directamente, sino que el organismo lo hace por medio de las alteraciones patológicas que producen (alteración de las uniones intercelulares estrechas, proteólisis de componentes de la matriz extracelular, activación del complejo proteico del inflamasoma, etc.).

Genes en la respuesta de estrés

Los mecanismos de detección, las vías de transmisión de señales celulares y los programas de expresión de genes para el control de la homeostasis celular han sido bien caracterizados. Funcionalmente, los productos génicos de respuesta de estrés pueden ser divididos en 2 categorías, según estén involucrados en la eliminación de un factor estresante (degradación de proteínas, depuración de ROS, reparación del ADN dañado) o en la adaptación a una situación de estrés (supresión de la síntesis de nuevas proteínas anormales, prevención del plegado anormal de las proteínas, expresión de proteínas chaperonas [impiden el plegado proteico anormal]).
Los genes involucrados en la adaptación al estrés son especialmente importantes en el estrés crónico, como puede verse en las infecciones prolongadas o en las situaciones en las que el estrés es parte normal de la función celular (por ej., células con alta demanda secretora: plasmocitos, células tubulares renales, etc.).

Respuestas celulares intrínsecas y respuestas celulares extrínsecas

La mayor parte de lo que se conoce sobre el estrés celular y sobre la respuesta de defensa tiene que ver con mecanismos celulares intrínsecos de adaptación. Existe, sin embargo, una respuesta extrínseca a la célula, igualmente importante, compuesta por 2 categorías génicas funcionales. La primera categoría de productos génicos regula el compartimiento extracelular (remodelación de la matriz extracelular, posición celular, contacto célula-matriz, contacto célula-célula).
La segunda categoría está relacionada con la comunicación parácrina entre células adyacentes. La mayoría de las situaciones de estrés afectan, más que a células individuales, a poblaciones de células en un compartimiento determinado. Cuando una célula, o un grupo de células, sufren un trastorno estresante, producen señales de alerta destinadas a las células vecinas, que inducen cambios anticipatorios a la llegada del factor de estrés.
Un ejemplo de la situación recién mencionada es la respuesta de defensa antiviral. Las células infectadas producen interferón tipo 1, que actúa sobre células vecinas para activarlas y producir una respuesta antiviral. Las respuestas extrínsecas aportan adaptaciones defensivas que van más allá de la respuesta celular. Por ejemplo, la hipoxia no solo induce adaptaciones intracelulares (inducción de transportadores de glucosa, cambio a glucólisis anaerobia), sino también tisulares, como la angiogénesis o la inducción en células vecinas de un fenotipo irradiado, a partir de células que recibieron irradiación.
Los investigadores creen que todo tipo de respuesta de estrés y de respuesta de defensa tiene un componente celular extrínseco, aunque la mayor parte de ellos no hayan sido aún caracterizados. El análisis génico indica que las varias formas de estrés inducen gran número de genes, cuyos productos tienen funciones extracelulares.

Respuesta tisular, parainflamación e inflamación

La inflamación puede ser vista como la versión extrema de la respuesta al estrés tisular

Si bien la mayoría de las células pueden detectar trastornos en la homeostasis tisular, son las células sensitivas especializadas las que realizan esta función con mayor eficiencia, entre ellas los macrófagos residentes del tejido, los mastocitos y las neuronas sensitivas.
Los macrófagos parecen ser las primeras células en detectar la presencia de patógenos y de factores estresantes más genéricos (hipoxia, alteraciones metabólicas). Las neuronas sensitivas pueden detectar el frío, el calor, las sustancias químicas, el pH, etc. La producción de neuropéptidos consecutiva a la detección de un factor estresante coordina la adaptación local al estrés (neuroinflamación).
Las quimiocinas producidas localmente pueden reclutar células especializadas de otros compartimientos (por ej. la circulación). La respuesta extracelular es particularmente importante cuando la respuesta intracelular es insuficiente para restaurar la homeostasis. La inflamación puede ser vista como la versión extrema de la respuesta al estrés tisular.
Esta inflamación se diferencia de la respuesta inflamatoria aguda (RIA) clásica (no hay exudado ni reclutamiento de neutrófilos), y ha sido denominada parainflamación. Entre las situaciones clínicas asociadas con parainflamación está el envejecimiento, la degeneración macular por envejecimieto, el estrés metabólico y la obesidad.
Si el nivel de estrés es aún mayor, por ejemplo, por infección o por destrucción tisular, la parainflamación puede ser insuficiente, y el organismo debe poner en acción los mecanismos completos de la RIA. La RIA se apoya en subtipos celulares especializados (neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos), reclutados desde la circulación. Las defensas convocadas incluyen macrófagos locales, mastocitos y receptores nociceptivos.

Discusión y conclusiones

La inflamación puede considerarse el extremo del espectro de mecanismos para mantener la homeostasis
La inflamación ha sido tradicionalmente considerada una respuesta de defensa inducida por una infección o por una lesión a los tejidos. Se sabe actualmente que la respuesta inflamatoria crónica puede acompañar muchos estados patológicos, aun en ausencia de infección o de destrucción celular. Los hallazgos recientes señalan, además, una fuerte conexión entre la respuesta inflamatoria y la respuesta de estrés.
Los autores sugieren en esta revisión una perspectiva para abordar el tema. La inflamación puede considerarse el extremo del espectro de mecanismos para mantener la homeostasis. Cuando los mecanismos normales no pueden mantener el rango dinámico de las variables, comienzan a operar la respuesta de estrés, la parainflamación y, finalmente, la inflamación propiamente dicha.
Los investigadores identifican 2 tipos de estímulos que pueden provocar inflamación. Uno de ellos son las desviaciones extremas de las variables reguladas; el segundo tipo, los estímulos (agentes patógenos, toxinas, alergenos, etc.) que, sin ser variables reguladas, pueden afectar a estas. Las respuestas inflamatorias a los 2 tipos de estímulos parecen ser cualitativamente diferentes.
En conclusión, la relación entre homeostasis, respuesta de estrés e inflamación es compleja e incluye mecanismos celulares y extracelulares que son puestos en marcha por desviaciones extremas de las variables reguladas o por la intervención de un agente exterior.