Científicos de la Universidad de Massachusetts logran
'desactivar' el tercer cromosoma 21, responsable de la enfermedad,
abriendo así "emocionantes múltiples nuevas vías para su estudio".
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Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de
Massachusetts, en Estados Unidos, son los primeros en demostrar que una
forma natural de "botón de apagado" del cromosoma X puede ser desviado
para
neutralizar el cromosoma responsable de la trisomía del cromosoma 21,
también conocido como síndrome de Down, un trastorno genético
caracterizado por deterioro cognitivo, un hallazgo que publica la
revista 'Nature'.
El descubrimiento proporciona la primera evidencia de que
el defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser suprimido en las células en cultivo
(in vitro), lo que allana el camino para estudiar la patología e
identificar las vías de todo el genoma implicadas en el trastorno. De
esta forma, puede ayudar a mejorar la comprensión de los científicos de
la biología básica subyacente en el síndrome de Down y
algún día establecer objetivos terapéuticos potenciales para futuras terapias.
"La
última década ha sido testigo de grandes avances en los esfuerzos para
corregir los trastornos de un solo gen, a partir de las células in vitro
y en varios casos de avance en los ensayos in vivo y clínicos", dijo la
autora principal Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología Celular y
del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts.
"Esta prueba abre emocionantes múltiples nuevas vías para el estudio de la enfermedad"
"Por
el contrario, la corrección genética de cientos de genes a través de
todo un cromosoma extra se ha mantenido fuera del reino de la
posibilidad. Nuestra esperanza es que para las personas que viven con
síndrome de Down, esta prueba abre emocionantes múltiples nuevas vías
para el estudio de la enfermedad y
lleva a considerar la investigación sobre el concepto de terapia del cromosoma en el futuro", añade esta experta.
Los seres humanos nacen con 23 pares de cromosomas, incluyendo dos
cromosomas sexuales, para un total de 46 en cada célula. Las personas
con síndrome de Down nacen con tres (y no dos) copias del cromosoma 21,
y esta "trisomía 21"
provoca discapacidad cognitiva, inicio temprano del Alzheimer, un mayor
riesgo de leucemia infantil, defectos cardiacos e inmunológico y
disfunción del sistema endocrino. A diferencia de los trastornos
genéticos causados por un solo gen
, la corrección genética de un cromosoma entero en células trisómicas ha sido imposible, incluso en las células cultivadas.
Aprovechando el poder de los genes de ARN llamados XIST, que
normalmente se encarga de "apagar" uno de los dos cromosomas X que se
encuentran en los mamíferos hembras, los científicos de esta
investigación han demostrado que
la copia extra del cromosoma 21
responsable del síndrome de Down puede ser silenciada en el laboratorio
utilizando células madre derivadas del paciente.
La
función natural del gen XIST, localizado en el cromosoma X, es silenciar
efectivamente uno de los dos cromosomas X en las células femeninas,
haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los
hombres, que tienen sólo un cromosoma X. Los XIST se producen temprano
en el desarrollo de uno de los dos cromosomas X de la hembra y, a
continuación, este único ARN "pinta" el cromosoma X y modifica su
estructura de manera que su ADN no puede ser expresado para producir las
proteínas y otros componentes, lo que hace inactiva la mayor parte de
los genes en el cromosoma extra.
Lawrence y su colega Lisa
Hall, profesora asistente de investigación de Biología Celular y del
Desarrollo en UMMS, se sintieron motivados por la idea de que este
efecto podría ser replicado en un cromosoma 21 extra en las células
trisómicas y Jun Jiang, también profesor de Biología Celular y del
Desarrollo en UMMS, trabajó con ellos para iniciar un proyecto de
investigación en el que insertar el gen XIST en un cromosoma 2.
Estos
expertos trabajaron para hacer esto en las células madre pluripotentes
inducidas derivadas de células de fibroblastos donados por un paciente
con síndrome de Down porque
las células madre tienen la capacidad especial para formar diferentes tipos de células del cuerpo.
Su trabajo demostró que el gran gen XIST podría insertarse en un lugar
específico en el cromosoma mediante la tecnología 'nucleasa de dedo de
zinc' (ZFN, en sus siglas en inglés), una herramienta clave
proporcionada por colaboradores de Sangamo BioSciences, Inc., una
compañía de biotecnología con sede en Richmond, California.
Ahora tenemos una herramienta poderosa para la identificación y el estudio de las patologías celulares
Además,
el ARN a partir del gen XIST insertado reprimió efectivamente los genes
en todo el cromosoma extra, volviendo los niveles de expresión de genes
a niveles casi normales y silenciando eficazmente el cromosoma. Este
hallazgo abre varias nuevas vías para estudiar el síndrome de Down en
formas que no eran posibles, ya que la determinación de las patologías
celulares subyacentes y las vías de genes responsables del síndrome han
sido previamente difíciles de estudiar por la complejidad de la
enfermedad y la variación genética y epigenética normal entre las
personas y las células.
Por ejemplo
, algunos estudios previos sugerían que la proliferación celular en pacientes con síndrome de Down puede verse afectada,
pero las diferencias entre las personas y las líneas celulares hacen
difícil concluir esto definitivamente. Mediante el control de la
expresión del gen XIST, Lawrence y sus colegas fueron capaces de
comparar cultivos de otro modo idénticos de las células con síndrome de
Down, con y sin expresión del cromosoma extra, mostrando que las células
con síndrome de Down tienen defectos en la proliferación celular y en
la diferenciación celular neuronal, ambos de los cuales están invertidos
por silenciar un cromosoma 21 gracias a XIST.
"Esto pone de
relieve el potencial de este nuevo modelo experimental para estudiar una
serie de cuestiones diferentes en distintos tipos de células humanas y
en modelos de ratones con síndrome de Down", subrayó Lawrence. "Ahora
tenemos una herramienta poderosa para la identificación y el estudio de
las patologías celulares y vías afectadas directamente debido a la
sobre-expresión del cromosoma 21", añadió esta investigadora, que con
sus colegas utiliza ahora esta tecnología para comprobar si "la terapia
del cromosoma" puede corregir las patologías observadas en modelos de
ratón de síndrome de Down.
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